تأثیر مولکولهای دارویی بر تنظیم یک پروتئین مهم
11 دسامبر 2015- تحقیقات جدید دانشمندان مرکز تحقیقات اسکریبس(TSRI) نشان داد که چگونه داروهای مختلف موجب خاموش یا روشن شدن یک پروتئین سیگنالینک مرتبط با آسم، چاقی و دیابت نوع 2 می شوند.
نویسنده ی این تحقیق دکتر Millarمی گوید: هدف بلند مدت این تحقیق استفاده از این دانش برای کمک به کشف داروهای جدید است.
نتایج این تحقیق درمجله ی Proceedings of the National Academy of Sciencesمنتشر شد. محققان بر روی گیرنده ی آدرنرژیک بتا2 (β2AR) تمرکز کردند، این گیرنده پروتئینی است که بروی غشاء سلول قرار گرفته است جائیکه به مولکول های خارجی اتصال یافته و سیگنالهایی را به داخل سلول ارسال می کند.
β2ARمتعلق به گروهی از پروتئین ها بنام گیرنده های جفت شده با پروتئین جی (GPCRs) است. در بدن انسان بیش از 800 نوع GPCRsوجود دارد. این گیرنده ها با بیماریهایی نظیر بیماری قلبی، پارکینسون وهانتینگتون در ارتباط هستند. نقش β2ARدر آسم ، چاقی و دیابت نوع 2 شناخته شده است.
درحقیقت نقش GPCRsآنقدر در این بیماریها حیاتی است که بیش از 38 درصد از داروها این گیرنده ها را هدف قرار می دهند.
درمطالعات قبلی، دانشمندان با استفاده از روش کریستالوگرافی اشعه ی Xاز حالات فعال و غیر فعال β2ARتصاویری تهیه کردند. اگر چه تصاویر ثابت، دیدگاهی درمورد ساختار پروتئینها در اختیار دانشمندان قرار می دهد، اما دانشمندان نمی توانند مدت زمان فعال بودن این گیرنده ها و اینکه مولکولهای دارویی مختلف چگونه زمان فعال یا غیر فعال بودن این گیرنده ها را تنظیم می کنند، بررسی نمایند.
محققان می خواستند پویایی این گیرنده ها را با جزئیات مولکولی آن مشاهده کنند که این کار را با تکنیک های اسپکتروسکوپی تک مولکولی قابل انجام گردید.
یافته های شگفت انگیز
دراین تحقیق دانشمندان گیرنده ی β2AR را درون نانودیسک هایی که ساختاری شبیه به غشاءسلولهای طبیعی را دارند، جاسازی کردند. بطوریکه تنها یک مولکول گیرنده در هر نانودیسک جاسازی گردید. آنها بخشی از گیرنده را با یک پروب یا کاوشگر فلورنست نشانه گذاری کردند و شدت فلورسانس را در طول زمان در یک سیستم پیچیده ی میکروسکوپی مانتیور نمودند. این کاوشگر(پروب) زمانیکه گیرنده غیر فعال می شود، نور فلورسانس ساتع می کند و هنگامیکه گیرنده فعال می شود کم نور می شود. به این ترتیب دانشمندان توانستند فعال شدن گیرنده را در زمان واقعی دنبال کنند.
محققان واکنش β2ARرا به فورموترول که یک داروی ضد آسم است و آگونیست یا فعال کننده ی سیگنال β2ARمی باشد، بررسی کردند. همچنین واکنش β2ARبه داروی ICI 118,551که یک آگونیست معکوس شناخته شده برای سرکوب سیگنال β2ARاست را بررسی نمودند.
نورکاوشگر مربوطه جزئیات بسیار مهمی را در مورد گیرنده ی β2ARآشکار نمود. اول اینکه دانشمندان دریافتند این گیرنده بطورطبیعی بین حالت های فعال وغیرفعال درغیاب هر دارویی نوسان می کند، پدیده ای که دانشمندان همیشه به آن مشکوک بودند اما تاکنون قادربه اثبات آن نبودند. ردیابی رفتار مولکولهای گیرنده بصورت منفرد برای اولین بار نشان داد که این نوسانات چگونه و با چه فرکانس صورت می گیرد. دوم اینکه داروی فورموترول تنها فعال شدن β2ARرا تسریع می کند همچنین از غیر فعال شدن سریع β2ARممانعت می نماید.
دکتر Millarمی گوید: این یافته ها بسیار شگفت انگیز بودند، زیرا نشان می دهند عملکرد فورموترول یک عملکرد دو تایی است. محققان همچنین دریافتند داروی ICI 118,551سبب غیر فعال شدن سریع تر گیرنده ی β2ARمی شود. این یافته ها نشان می دهد که چرا β2ARحتی در غیاب هر مولکول دارویی دارای مقداری فعالیت سیگنالینگ است و چرا داروهای مختلف می توانند آنرا تحریک یا مهار کنند.
با در دست داشتن فن آوری جدید فلورسانس تک مولکولی، محققان اظهار داشتند قدم بعدی یافتن مولکولهایی با رفتارهایی مشابه با فورموترول یا ICI 118,551و شاید یافتن مولکولهایی است که دارای تاثیر بر GPCRsهای مختلف مرتبط با بیماریها باشد.